血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是因微血管內(nèi)彌漫性血栓阻塞引起的一種罕見、死亡率非常高的臨床綜合征。TTP臨床表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱和腎功能衰竭五聯(lián)征。由于全身血小板凝集而導(dǎo)致血小板數(shù)量常常降至20×109每升以下，如不予治療或治療不及時，死亡率高達90%。 
    一些藥物在使用過程中由于特殊的藥理作用，可能引發(fā)TTP，這些藥物在使用過程中需要格外關(guān)注患者的血象變化，避免出現(xiàn)嚴重后果。 
    主要致病藥物 
    抗血小板藥物臨床觀察發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈球囊支架術(shù)（PTCA）患者TTP的發(fā)生率為0.02%，而一般人群的發(fā)生率為0.004%，原因為接受PTCA患者普遍應(yīng)用抗血小板藥物。研究表明，降低抗血小板藥物劑量、縮短療程似乎并不能防止TTP的發(fā)生。 
    隨著氯吡格雷應(yīng)用的日益廣泛，大有取代噻氯匹定之勢。以前認為氯吡格雷致TTP發(fā)生率比噻氯匹定低，但越來越多的臨床研究證實冠狀動脈支架置入術(shù)患者術(shù)后服用氯吡格雷致血栓形成發(fā)生率和死亡率升高，無論TTP發(fā)生率和嚴重TTP發(fā)生率都是氯吡格雷高于噻氯匹定，噻氯匹定和氯吡格雷用藥≤14天TTP的發(fā)生率9.7%和74.3%，用藥>14天的發(fā)生率分別為90.3%和25.7%。說明噻氯匹定致TTP的潛伏期較氯吡格雷長；噻氯匹定致嚴重血小板減少（<20×109每升）的發(fā)生率（60.0%）低于氯吡格雷（83.9%）；此外，應(yīng)用氯吡格雷14天以內(nèi)發(fā)生的TTP進行血漿交換治療（PE）和不進行PE的生存率分別為70.0%和66.7%，>14天發(fā)生的TTP進行PE后的存活率77.8%，也低于噻氯匹定。由此可見，氯吡格雷所致的TTP發(fā)生率和死亡率高于噻氯匹定。 
    值得強調(diào)的是，噻氯匹定所致TTP的臨床結(jié)局與潛伏期長短和是否采取PE直接相關(guān)，14天以內(nèi)發(fā)生的TTP無論進行PE與否，存活率都是100%；而>14天發(fā)生的TTP，及時進行PE者生存率為84.1%，未PE者生存率僅有38.1%。 
    免疫抑制劑器官移植后使用免疫抑制劑是藥源性TTP最常見的原因。據(jù)257例肺移植患者參加的單中心研究，免疫抑制劑他克莫司共引起8例（發(fā)生率0.03%）血栓性微血管病變，患者貧血惡化、血小板減少或急性腎功能不全，伴不明原因乳酸脫氫酶（LDH）水平升高，結(jié)合珠蛋白降低。以前也有過他克莫司致2例肺移植患者溶血性尿毒癥綜合征的報告，改用環(huán)孢素A后病情改善。 
    抗炎藥物阿司匹林是引起TTP的可疑藥物，安乃近、氨基比林、非那西丁、美息偽麻片等感冒藥等也有引起TTP的報道。臨床醫(yī)生有時可能將TTP誤診為流行性出血熱或溶血性尿毒癥綜合征（HUS）報道出現(xiàn)的，TTP和HUS都屬于典型的血栓性微血管病，兩者在臨床和病理上常難以區(qū)分，有人傾向于TTP/HUS的并稱。 
    抗感染藥物抗感染藥物引起TTP的報告不少。目前已有利福平、磺胺類（如復(fù)方磺胺甲惡唑）、甲硝唑、奎寧、環(huán)丙沙星、氯霉素、克拉霉素、頭孢菌素類、青霉素類（哌拉西林、青霉素、氨芐西林）等，但大多屬于個案報告。值得注意的是，,甲硝唑陰道凝膠只使用1次也可能導(dǎo)致TTP。 
    流感疫苗流感疫苗致TTP早有散在報告，與流感疫苗疑似相關(guān)的病例報告也有2例。 
    肝素肝素引起的血小板減少不具有典型的微血管溶血，個別患者血小板減少癥與TTP共存。 
    抗腫瘤藥物絲裂霉素是報道最多的致TTP的抗腫瘤藥物，吉西他濱也有報告。
    其他藥物可卡因、普魯卡因胺、碘苯妥英鈉氯喹、口服避孕藥、雌激素、孕酮等都有引起TTP的臨床報道。 
致病機制 
    在正常微循環(huán)中，馮·維勒布蘭德因子（vWF）對于血小板粘連是必須的，但vWF的多個分子（多聚體）形成的超大vWF正是導(dǎo)致微血管內(nèi)血小板聚集、導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成的主要原因。正常情況下，這些超大vWF在體內(nèi)是由vWF裂解酶（vWF-CP，即ADAMTS13）降解成小分子的多聚體。超大vWF多聚體能促進vWF與血小板結(jié)合，致全身性血栓形成和TTP。vWF-CP缺乏、活性降低或功能障礙是導(dǎo)致患者體內(nèi)持續(xù)存在超大vWF多聚體的原因。 
    噻氯匹定和氯吡格雷致TTP的機制是誘導(dǎo)IgG自身抗體產(chǎn)生，后者作為一種抑制劑與ADAMTS13結(jié)合，導(dǎo)致機體不能清除血管中存在的大量的、超大vWF多聚體。 
    從使用他克莫司和氯吡格雷治療發(fā)生TTP的患者分別改用環(huán)孢素A和噻氯匹定而沒有發(fā)生TTP的例子，可以得出藥源性TTP還存在非免疫學(xué)機制�？赡苁怯杉毎�因子損傷血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致血小板黏附、聚集于損傷的血管內(nèi)皮處形成血栓，導(dǎo)致微血管紅細胞溶解和血小板減少等一系列繼發(fā)性病變。這些細胞因子可能包括前列環(huán)素等。 
    布洛芬可能是通過損害肝臟功能直接導(dǎo)致vWF-CP合成減少，使血漿中超大vWF不能裂解成小分子片段，導(dǎo)致血漿中vWF多聚體增多，從而使血小板黏附與聚集能力增強。 
    復(fù)方磺胺甲惡唑致TTP的機制不明。因為在患者恢復(fù)期血清中沒有檢測到對磺胺甲惡唑或甲氧芐啶藥物依賴性抗體，可能是對磺胺甲惡唑分子中的硫過敏，從而產(chǎn)生彌漫性的內(nèi)皮損害和血管炎。 
    預(yù)防與治療 
    過敏體質(zhì)患者慎用有致TTP傾向的藥物。對有致TTP傾向的藥物曾經(jīng)發(fā)生過過敏反應(yīng)者禁用這些藥物。在使用免疫抑制劑（如環(huán)孢素A、他克莫司）和抗血小板藥物（如噻氯匹定、氯吡格雷或阿司匹林）時特別要進行密切的監(jiān)測。使用致TTP傾向的藥物進行治療時要定期檢測血小板數(shù)量、血紅蛋白水平和腎功能，觀察患者有無神經(jīng)系統(tǒng)異常和發(fā)熱等。臨床醫(yī)生要有藥源性TTP的意識和臨床診斷思路。 
    藥源性TTP的治療包括：①停用致病藥物。藥源性TTP的發(fā)生似乎與藥物的劑量無關(guān)，低劑量并不能防止TTP的發(fā)生，因此找到致病藥物后只有停藥。如果治療需要可用同類藥物進行替換治療。②PE或輸注血漿。PE可除去ADAMTS13抑制劑（IgG自身抗體）和超大vWF多聚體，補充ADAMTS13（并恢復(fù)其活性）和vWF，降低能使內(nèi)皮細胞損傷和血小板激活的細胞因子的濃度。對ADAMTS13活性缺乏的TTP患者，PE可使患者的生存率提高到90%，未進行PE者生存率僅50.0%；對ADAMTS13活性>15%的患者，PE治療與否對患者的生存率影響不大�；仡櫺苑治霭l(fā)現(xiàn)，PE對奎寧和噻吩并吡啶類藥物引起的TTP高度有效，而對絲裂霉素C引起者無效。③免疫抑制劑的應(yīng)用。在開始治療時可靜脈給予甲強龍或地塞米松進行沖擊治療，待患者情況好轉(zhuǎn)、尿常規(guī)正常時可改為潑尼松口服維持。PE和免疫抑制劑治療對免疫機制介導(dǎo)的藥源性TTP效果最好。④抗血小板藥物的應(yīng)用。如阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷等，由前列環(huán)素等細胞因子引起的TTP使用抗血小板藥物治療有效，PE的療效并不顯著。但要注意這些抗血小板藥物有時也可能引發(fā)TTP。⑤脾切除。頑固病例在確定血小板破壞的場所為脾臟時可施行脾切除。⑥對癥與支持療法。如輸注紅細胞、血小板懸液、免疫球蛋白，如發(fā)生腎功能衰竭應(yīng)及時進行血液透析。 
    藥源性TTP是一種嚴重的繼發(fā)性血液系統(tǒng)疾病，致病藥物雖然不多，發(fā)病率也低，但死亡率高。臨床醫(yī)生應(yīng)重視藥源性TTP。

（臨床藥學(xué)）